Alkine

 

Die erste entdeckte natürlich vorkommende Alkinverbindung, Dehydromatricariaester, wurde 1826 aus einer Artemisia-Art isoliert, jedoch wurde die Struktur zu diesem Zeitpunkt nicht aufgeklärt.^[1] 1836 versuchte Edmund Davy, der Cousin von Humphry Davy, durch Umsetzung von Weinstein mit Kohlenstoff größere Mengen Kalium zu gewinnen und stellte dabei zufällig Acetylen her. Erst etwa 20 Jahre später entwickelte Marcelin Berthelot weitere Herstellungsmethoden (insbesondere durch thermische Zersetzung von Ethylen, Ethanol und anderen organischen Verbindungen, sowie die Herstellung aus den Elementen im Lichtbogen) und gab der Verbindung den Namen Acetylen.^[2][3] Im Jahr 1862 gelang dem deutschen Chemiker und Arzt Friedrich Wöhler die Darstellung von Acetylen durch die Reaktion von Wasser mit Calciumcarbid.^[1] Der erste Naturstoff mit C≡C-Dreifachbindung, dessen Struktur aufgeklärt wurde, war die im Jahr 1892 isolierte Taririnsäure.^[4] 1895 entdeckte Henry Le Chatelier, dass Acetylen mit Sauerstoff mit einer sehr heißen Flamme verbrennt. Damit war die Grundlage des Acetylen-Schweißens und -Schneidens gelegt.^[5] In der zweiten Hälfte des 19. Jahrhunderts waren schon verschiedene Reaktionen der Alkine bekannt, darunter die Isomerisierung interner Alkine zu terminalen Isomeren, also Vorläufer der Alkin-Zipper-Reaktion,^[6] und die 1869 entdeckte Glaser-Kupplung terminaler Alkine.^[7]

 

Schon vor seiner chemisch-industriellen Nutzung wurde Acetylen für Brenner und Beleuchtungen (z. B. Autoscheinwerfer, siehe Karbidlampe) genutzt. In den 1920er und 1930er Jahren wurden Prozesse entwickelt, um aus der Verbindung verschiedene Produkte herzustellen, darunter Acetaldehyd, Trichlorethylen und Neopren. Ein besonders wichtiger Akteur war Walther Reppe, Laborchef bei I.G. Farben. Er entwickelte sicherere Prozesse zur Verarbeitung von Acetylen durch Verdünnung mit Inertgas und Herstellungsprozesse unter anderem für Propargylalkohol und Butindiol (durch Ethinylierung von Formaldehyd mit Kupferacetylid), die Folgeprodukte des Butindiols (wie Butadien und Adiponitril), sowie Cyclooctatetraen. Im Zweiten Weltkrieg wurde die Verbindung in Deutschland als Ersatz für petrochemische Materialien in der chemischen Industrie verwendet.^[8] Dies ebnete dem Acetylen den Weg zu seiner großen industriellen Bedeutung Mitte des 20. Jahrhunderts. Zeitweise war es eine der wichtigsten Grundchemikalien und wurde zur Herstellung einer großen Zahl weiterer Verbindungen verwendet, darunter Acrylsäure (sowie abgeleitete Ester und Polymere), Vinylchlorid (und PVC), Vinylacetat (sowie Polyvinylacetat und andere Vinylester), Propargylalkohol und Butindiol (sowie Folgeprodukte, darunter Butan-1,4-diol, Butendiol und Tetrahydrofuran). Zum Höhepunkt der Verwendung in den 1960er und 1970er Jahren wurden in Deutschland etwa 350.000 Tonnen und in den USA 480.000 Tonnen per annum produziert. Seitdem haben die Bedeutung und die Verwendungsmenge deutlich abgenommen, da es für viele Produkte billigere Produktionsmethoden gibt, insbesondere ausgehend von Ethylen aus der Erdölverarbeitung.^[9]

Etwa seit Mitte des 20. Jahrhunderts wird die C≡C-Dreifachbindung als Baustein für pharmazeutische Wirkstoffe verwendet^[10] und ist ein Teil diverser Pharmazeutika, die heute verwendet werden. Zwei Nobelpreise für Chemie wurden für Forschungsthemen vergeben, bei denen Reaktionen von Alkinen einen maßgeblichen Anteil ausmachen: Durch direkte katalytische Polymerisation von Acetylen-Gas mit Titan(IV)-butanolat und Triethylaluminium als Katalysator können Polyacetylen-Folien hergestellt werden, was Ende der 1960er Jahre von Hideki Shirakawa entdeckt wurde.^[11][12] Polyacetylen weist Doppel- und keine Dreifachbindungen auf und ist demnach selbst kein Alkin. Durch Dotierung (mit Chlor, Brom, Iod, Bortrifluorid, Arsen(V)-fluorid, Lithiumnaphthalid, Natrium oder Kalium) wird daraus ein Material mit hervorragender elektrischer Leitfähigkeit.^[13][14][15] Die Möglichkeit der Dotierung wurde 1976 entdeckt, wobei Brom verwendet wurde.^[12] Für die Entdeckung und Erforschung leitfähiger Polymere wurde 2000 der Chemie-Nobelpreis verliehen, unter anderem an Shirakawa.^[16] Der Chemie-Nobelpreis 2022 wurde unter anderem für die Erfindung bzw. Erforschung der Click-Chemie verliehen, deren prototypische Reaktion die Cycloaddition zwischen einem Azid und einem terminalen Alkin ist.^[17]

Die Dreifachbindung der Alkine besteht aus einer σ-Bindung und zwei orthogonalen π-Bindungen. Durch die diffuse Gestalt der an den π-Bindungen beteiligten Orbitale liegt aber eine zylindrische Verteilung der Elektronen vor. Die elektronische Struktur der C≡C-Dreifachbindung hängt direkt mit der Geometrie der Dreifachbindung zusammen, in der die C-Atome der Dreifachbindung und die beiden direkt mit diesen C-Atomen verknüpften Atome in einer Linie (linear) ausgerichtet sind. Der Kohlenstoff-Kohlenstoff-Abstand einer Dreifachbindung liegt bei 120,3 pm und ist damit kürzer als der Abstand einer C=C-Doppelbindung (133 pm). Mit etwa 958 kJ/mol (gegenüber 724 kJ/mol oder 377 kJ/mol in Doppel- und Einfachbindungen) ist die Dreifachbindung auch besonders stabil, allerdings sind Alkine hochenergetische Verbindungen, die unter bestimmten Bedingungen zu Polymerisation oder Explosion neigen. Interne Alkine sind durch Hyperkonjugation energetisch etwas stabiler als terminale.^[18]

Durch den höheren Anteil an s-Orbitalen in den sp-Hybridorbitalen (50 %) ist die Aufenthaltswahrscheinlichkeit der Elektronen der C–H-Bindung in der Nähe des Kohlenstoff-Kerns größer als bei Alkenen (sp²) und Alkanen (sp³), worauf die CH-Acidität endständiger (terminaler) Alkine beruht, da die negative Ladung so stabilisiert wird. Mit starken Basen können terminale Alkine deprotoniert werden und das Wasserstoffatom durch ein Metallatom ersetzt werden.^[18][19][20] Beispielsweise ist der pK_S-Wert der Protonen im Acetylen mit etwa 25 gegenüber 44 im Ethylen und 50 im Ethan deutlich niedriger.^[18]

Lineare Alkine mit einer Dreifachbindung bilden eine homologe Reihe. Durch verschiedene mögliche Positionen der Dreifachbindung existieren ab vier Kohlenstoffatomen mehrere Positionsisomere. Einige Eigenschaften der Alkine bis acht Kohlenstoffatome sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst. Ethin, Propin und 1-Butin sind bei Raumtemperatur gasförmig und 2-Butin siedet nur knapp über Raumtemperatur. Die Alkine mit fünf (Pentine) bis zehn (Decine) Kohlenstoffatomen sind alle bei Raumtemperatur flüssig. Bei gleicher Kettenlänge haben die meisten terminalen Alkine geringere Schmelz- und Siedepunkte als die internen.

Lineare Alkine

Gruppe	Summenformel	Molmasse	Isomer	Strukturformel	CAS-Nummer	Schmelzpunkt	Siedepunkt
	C2H2	26,04 g/mol	Ethin		74-86-2	−84 °C (Sublimation)[18]
	C3H4	40,06 g/mol	Propin		74-99-7	−102,7 °C[21]	−23,2 °C[21]
Butine	C4H6	54,09 g/mol	1-Butin		107-00-6	−125,73 °C[22]	8,07 °C[22]
			2-Butin		503-17-3	−32 °C[23]	27 °C[23]
Pentine	C5H8	68,12 g/mol	1-Pentin		627-19-0	−106 °C[24]	39–41 °C[24]
			2-Pentin		627-21-4	−109 °C[25]	55–57 °C[25]
Hexine	C6H10	82,14 g/mol	1-Hexin		693-02-7	−132 °C[26]	71 °C[26]
			2-Hexin		764-35-2	−89,6 °C[26]	84,5 °C[26]
			3-Hexin		928-49-4	−103 °C[26]	81 °C[26]
Heptine	C7H12	96,17 g/mol	1-Heptin		628-71-7	−81 °C[27]	100 °C[27]
			2-Heptin		1119-65-9	?	113,6 °C[28]
			3-Heptin		2586-89-2	−130,5 °C[28]	109,2 °C[28]
Octine	C8H14	110,2 g/mol	1-Octin		629-05-0	−79,3 °C[29]	126,3 °C[29]
			2-Octin		2809-67-8	−61,6 °C[29]	137,6 °C[29]
			3-Octin		15232-76-5	−103,9 °C[29]	133,1 °C[29]
			4-Octin		1942-45-6	−103 °C[29]	131,6 °C[29]

 

Viele Polyine mit unterschiedlichen Kettenlängen und Substituenten wurden untersucht. Schon Butadiin (Diacetylen) mit zwei Dreifachbindungen ist sehr reaktiv und Hexatriin (Triacetylen) ist extrem instabil,^[30] kommt allerdings natürlich als Metabolit des Pilzes Fomes annosus vor.^[31] Eine in-silico-Studie von 1,3-Butadiin und 1,3-Pentadiin zeigt, dass im Gegensatz zu den analogen Verbindungen mit konjugierten Doppelbindungen keine nennenswerte Resonanzstabilisierung vorliegt.^[32] Je länger Polyine sind, also je mehr Dreifachbindungen sie aufweisen, desto instabiler und reaktiver sind sie, da sie leicht exotherm polymerisieren und sich insbesondere als Feststoffe explosiv zersetzen können, auch in Abwesenheit von Luft. Terminal substituierte Polyine sind stabiler, wobei die Stabilität mit der Größe der Substituenten zunimmt, da größere Gruppen eine Annäherung der Ketten effektiv verhindern können.^[30] Während Hexatriin schon unter Raumtemperatur explodiert, kann Diphenylhexatriin erhitzt und geschmolzen werden. tert-Butylgruppen haben ebenfalls einen deutlich stabilisierenden Effekt, wodurch schon in den 1950er-Jahren Di-tert-butyltetradecaheptain hergestellt werden konnte.^{[30][33][34][35]} Erst 2010 wurde ein Polyin mit 22 Dreifachbindungen und Tris(3,5-di-tert-butylphenyl)methyl-Gruppen als endständige Substituenten hergestellt. Im Jahr 2020 wurde ein noch längeres Polyin mit 24 Dreifachbindungen präsentiert. Ein sehr langkettiges Polyin ist das Carbin.^[33][36]

 

Cycloalkine mit kleineren Ringgrößen weisen eine erhebliche Ringspannung auf. Cyclooctin wurde in den 1950er-Jahren zum ersten Mal synthetisiert und ist das kleinste Cycloalkin, das unter normalen Bedingungen isoliert werden kann (Siedepunkt 157,5–158 °C), obwohl es auch sehr reaktiv ist.^{[37][38][39][40]} Bei dieser Verbindung beträgt der Winkel der Alkinsubstituenten etwa 160° und die Ringspannung beträgt nach unterschiedlichen Angaben 9–19 kcal/mol.^[38][41][42] Cyclopentin, Cyclohexin und Cycloheptin sind als Liganden von Übergangsmetallkomplexen bekannt.^[37] Die Halbwertszeit von freiem Cycloheptin beträgt etwa eine Stunde bei −78 °C, freies Cyclohexin konnte bisher nur durch Matrixisolation bei −100 °C untersucht werden und freies Cyclopentin ist lediglich als reaktives Intermediat bekannt.^[43][44] Cyclobutin wurde nur theoretisch untersucht und existiert möglicherweise nur als Übergangszustand.^[45][46] Das kleinste Cycloalkin ohne Ringspannung ist Cyclodecin.^[47]

Im ¹H-NMR sind Alkinyl-Wasserstoffatome nicht so stark entschirmt wie Alkenylwasserstoffatome, da in der rotations-symmetrischen Dreifachbindung durch das äußere Magnetfeld ein Ringstrom induziert wird, dessen Magnetfeld dem äußeren entgegengesetzt ist.^[18] Daher erscheinen Wasserstoffatome terminaler Alkine bei 1,7–3,3 ppm (2–2,5 ppm).^[18][19] Bei Protonen terminaler Alkine liegt oft eine Fernkopplung (⁴J-Kopplung) von etwa 2–4 Hz über die Dreifachbindung hinweg vor.^[18][19] Im ¹³C-NMR erscheinen die Kohlenstoffatome, die an der Dreifachbindung eines Alkins beteiligt sind, bei etwa 65–95 ppm, also bei höherer Verschiebung als Alkane aber niedrigerer als Alkene.^[18] Die Verschiebung hängt deutlich vom Winkel der Alkinsubstituenten ab: Bei Cyclooctin mit einem Winkel von etwa 160° ist die Verschiebung um 95 ppm. Bei stärker gebogenen Verbindungen mit einem Winkel von 140–150° kann die Verschiebung auch 100–110 ppm betragen.^[48]

Auch durch Infrarotspektroskopie können Alkine nachgewiesen werden. Die C–H-Bindung weist eine Valenzschwingung bei 3260–3330 cm⁻¹ und eine Deformationsschwingung bei etwa 640 cm⁻¹ auf. Die C≡C-Bindung weist eine Valenzschwingung bei 2100–2260 cm⁻¹ auf, die aber bei internen Alkinen weniger deutlich ist, wodurch Infrarotspektroskopie insbesondere zum Nachweis terminaler Alkine geeignet ist.^[18]

Alkine sind als Naturstoffe nicht sehr verbreitet, mit Stand des Jahres 2013 waren lediglich etwa 1000 Verbindungen bekannt^[49], 2019 jedoch schon über 2000.^[50] Allerdings sind diese Verbindungen auf sehr unterschiedliche Lebewesen verteilt und kommen sowohl in Pflanzen, Tieren und Pilzen als auch in Mikroorganismen vor.

Neben der Taririnsäure sind diverse weitere Fettsäuren mit Dreifachbindungen bekannt, darunter die Crepeninsäure, die in Korbblütlern vorkommt (z. B. Crepis foetida),^[51][52] und die Ximeninsäure, die in Sandelholzartigen (z. B. Santalum album) vorkommt.^[53][54] In der Familie der Korbblütler kommen neben der Crepeninsäure viele weitere Alkine vor, darunter auch eine große Zahl an Verbindungen mit mehreren Dreifachbindungen.^[49][55] Das Haupttoxin der Wasserschierlinge (Cicutoxin) ist ebenfalls ein Alkin.^[56] Der Polyol Avocadin aus der Avocado trägt eine terminale Dreifachbindung.^[57]

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  Crepis foetida
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  Crepeninsäure
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  Santalum album
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  Ximeninsäure
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  Wasserschierling
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  Cicutoxin
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  Avocado
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  Avocadin

 

 

Histrionicotoxin (links) und verwandte Alkaloide wurden aus der Haut des Harlekin-Baumsteigers, Dendrobates histrionicus (rechts), isoliert

1971 wurden die ersten Vertreter der Histrionicotoxine aus dem Harlekin-Baumsteiger, einem Pfeilgiftfrosch, isoliert. Die meisten Vertreter dieser Gruppe weisen eine Dreifachbindung auf, manche, wie das Histrionicotoxin selbst, sogar zwei.^[58]

Eine große Anzahl an Alkinen wurde aus Schwämmen isoliert. Beispielsweise wurden mehr als zehn langkettige, lineare, stark ungesättigte Verbindungen mit jeweils vier Dreifachbindungen aus einer Art der Gattung Petrosia isoliert^[59] und auch weitere Polyine wurden in dieser Gattung gefunden.^[60][61] Callyspongia^[62][63] und Stelletta^[63] sind weitere Gattungen von Schwämmen, aus denen Alkine isoliert wurden. Auch in Steinkorallen der Gattung Montipora kommen Alkine vor.^[59][62]

In Pilzen kommen viele Alkin-Metaboliten vor^[49], darunter Carbonsäuren wie das Mycomycin^[64], Epoxide wie Biformin (aus Trichaptum biforme)^{[49][S 1]}, Alkinylphenole wie das Siccain^{[49][S 2]} und einfache Kohlenwasserstoffe wie das Hexatriin.^[31]

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  Der Pilz Fomes annosus bildet flüchtiges Hexatriin
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  Trichaptum biforme

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  Mycomycin
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  Biformin
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  Siccain

In vielen marinen Cyanobakterien kommen Peptide vor, die Komponenten mit terminaler Dreifachbindung enthalten, beispielsweise Onchidin^{[S 3]} und die Dragonamide.^[65]

Eine große Gruppe von biologisch aktiven Alkinen bilden die Endiin-Antibiotika, die seit den späten 1980er-Jahren erforscht werden. Naturstoffe, die als Strukturmotiv die Endiin-Einheit besitzen, wirken häufig cytotoxisch gegenüber menschlichen Tumorzelllinien und stellen somit potentielle Chemotherapeutika dar. Der Wirkmechanismus beruht auf einer Bergman-Cyclisierung (siehe unten).^[66][67] Etwa 40 natürliche Endiin-Verbindungen sind bekannt.^[66] Beispiele hierfür sind das von Streptomyces carcinostaticus sezernierte Neocarzinostatin^[68], die Calicheamicine aus Micromonospora echinospora^[69], die Esperamicine aus Actinomadura verrucospora^[70] und das Dynemicin aus Micromonospora chersina.^[71]

 

In den protoplanetaren Nebeln CRL 618 und CRL 2688 wurden Acetylen, Butadiin (Diacetylen) und Hexatriin (Triacetylen) nachgewiesen.^[72] In der Atmosphäre des Saturnmonds Titan wurden ebenfalls Acetylen und Diacetylen sowie Propin nachgewiesen.^[73][74] Auch im interstellaren Raum wurden diverse Alkine nachgewiesen, darunter Ethin, Propin, Diacetylen, 1,3-Pentadiin, Hexatriin sowie Cyanoacetylen und diverse Cyanopolyine mit zwei bis fünf konjugierten Dreifachbindungen.^[75]

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  Diacetylen
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  Pentadiin
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  Cyanotriacetylen, ein Cyanopolyin

Gemäß den Regeln der IUPAC werden Verbindungen mit Dreifachbindungen im Allgemeinen als Acetylene bezeichnet^[76], während der Begriff Alkine nur für eine eng umgrenzte Gruppe von Verbindungen gilt, die acyclisch (offenkettig) sind, exakt eine C≡C-Dreifachbindung aufweisen und demnach die Summenformel C_nH_2n–2 besitzen.^[77][78] Acyclische verzweigte oder unverzweigte Kohlenwasserstoffe mit mehr als einer Dreifachbindung werden als Alkadiine, Alkatriine usw. bezeichnet.^[77] Entgegen den IUPAC-Regeln wird jedoch auch der Begriff Alkine im weiteren beziehungsweise allgemeinen Sinn gebraucht.^[79][80]

Die Benennung der Alkine nach den IUPAC-Regeln orientiert sich an den Namen für die Alkane. Als Stammnamen für das Alkin wählt man den Wortstamm des Alkans mit gleicher Anzahl an Kohlenstoffatomen und ersetzt die Endsilbe -an durch -in. Bei verzweigten Alkinen gibt die längste mögliche Kohlenstoffkette mit der Dreifachbindung den Stammnamen. Die Lage der Dreifachbindung wird mit einer vorgestellten Zahl beschrieben, sodass diese möglichst klein ist z. B. 1-Butin (statt 3-Butin) für H–C≡C–CH₂–CH₃ und 2-Pentin (statt 3-Pentin) für H₃C–C≡C–CH₂–CH₃. Enthält die Kohlenstoffkette mehrere Dreifachbindungen, so fügt man im Namen vor der Silbe in die Silbe di, tri, tetra usw. ein. So erhält ein Alkin mit fünf (griechisch penta) C-Atomen und zwei Dreifachbindungen nach dem 1. und 4. C-Atom den IUPAC-Namen 1,4-Pentadiin (H–C≡C–CH₂–C≡C–H). Das strukturisomere 1,3-Pentadiin hat demnach folgende Struktur: H–C≡C–C≡C–CH₃. Gibt es für eine Verbindung mit einer Doppel- und einer Dreifachbindung zwei unterschiedliche Benennungsmöglichkeiten mit dem gleichen Lokantensatz (Zahlenkombination), z. B. bei H–C≡C–CH₂–CH=CH₂ dann erhält die Doppelbindung die kleinere Ziffer, sodass der korrekte Name Pent-1-en-4-in^{[S 4]} (statt Pent-4-en-1-in) ist.^[18]

Alkine können analog zu Alkenen durch Eliminierungsreaktionen gewonnen werden.^[18] Aus terminalen Alkinen können außerdem komplexere Alkine aufgebaut werden, beispielsweise durch Additions- oder Substitutionsreaktionen oder durch eine Sonogashira-Kupplung, siehe Abschnitt Reaktionen terminaler Alkine.

Alkine erhält man durch Dehydrohalogenierung von Dihalogenalkanen oder Alkenylhalogeniden mit verschiedenen Basen.^[81][20] Beispielsweise können diese durch Eliminierung von Bromwasserstoff aus einem Alkenylbromid mit geeignetem Substitutionsmuster gewonnen werden. Die beiden Atome müssen antiperiplanar zueinander stehen, das heißt jeweils eines an jedem Atom der Doppelbindung, in (E)-Stellung. Die zweifache Eliminierung aus einem Dihalogenalkan (z. B. 1,2-Dibromalkan) mit einem Alkenylhalogenid als Zwischenstufe ist ebenfalls möglich. So kann durch Umsetzung von 1,2-Dibrompropan mit Lithiumdiisopropylamid Propin gewonnen werden.^[18][19] Andere geeignete Basen sind Natriumamid und Kalium-tert-Butanolat.^[18] Während der erste Eliminierungsschritt auch mit weniger starken Basen funktioniert, sind für den zweiten Schritt drastischere Reaktionsbedingungen nötig.^[20] Durch Halogenierung und anschließende zweifache Dehydrohalogenierung kann ein Alken in ein Alkin überführt werden.^[18] Beispielsweise kann Ölsäure in Dichlorstearinsäure oder Dibromstearinsäure überführt werden, deren zweifache Dehydrohalogenierung Stearolsäure ergibt.^[82][83][84]

 

Aus Ölsäure (links) kann durch Chlorierung Dichlorstearinsäure (oben)
oder durch Bromierung Dibromstearinsäure (unten) erhalten werden.
Aus beiden Halogensäuren kann durch zweifache Dehydrohalogenierung
Stearolinsäure erhalten werden

Bei der Alkinsynthese nach Bourguel wird zunächst 2,3-Dibrom-1-propen mit einer Grignard-Verbindung umgesetzt. Anschließende Eliminierung mit Natriumamid führt zum Alkin.^[85]

 

Es sind verschiedene Methoden bekannt, um Carbonyle, also Aldehyde und Ketone in Alkine umzuwandeln, wobei jeweils ein zusätzliches Kohlenstoffatom eingeführt wird. Bei der Corey-Fuchs-Reaktion wird zunächst ein Aldehyd mittels Triphenylphosphin und Tetrabrommethan zu einem gem-Dibromolefin umgesetzt. Eliminierung mittels Butyllithium erzeugt ein Lithiumacetylid. Dieses kann durch Hydrolyse in ein terminales Alkin überführt werden oder mittels Kohlenstoffdioxid in eine Carbonsäure.^[86][87] Eine Umsetzung mit anderen Elektrophilen wie Alkylhalogeniden, Aldehyden und Epoxiden ist aber auch möglich.^[86][88] Durch Verwendung einer geeigneten Base (Natriumhexamethyldisilazid) kann das Dibromolefin auch in ein Bromalkin überführt werden.^[88] Eine Eintopfreaktion ist unter Verwendung von Dibrommethyltriphenylphosphoniumbromid möglich.^[89] Der Vorteil dieser Reaktion ist die einfache Anpassbarkeit durch Verwendung eines bestimmten Elektrophils. Nachteil ist die Notwendigkeit zum Einsatz starker Basen sowie die schwierige Aufarbeitung durch Nebenprodukte wie Triphenylphosphinoxid.^[86][88] Eine ähnliche Reaktion verwendet Hexamethylphosphorsäuretrisamid und Bromtrichlormethan, aus denen ein gem-Dichloralken erzeugt wird.^[88]

Bei der Colvin-Umlagerung wird Trimethylsilyldiazomethan oder Dimethyldiazomethylphosphonat (DAMP) als Kohlenstoffquelle und Lithiumdiisopropylamid oder Butyllithium als Base eingesetzt.^[86][90][91] Vorteil dieser Reaktion ist die Verwendung von Trimethylsilyldiazomethan, welches ein sehr einfaches und käuflich erhältliches Reagenz ist. Nachteil sind einerseits die Notwendigkeit zum Einsatz starker Basen und tiefer Temperaturen, andererseits die Nukleophilie des Reagenzes durch die es inkompatibel mit diversen funktionellen Gruppen ist.^[86]

Bei der Seyferth-Gilbert-Homologisierung werden DAMP und Kalium-tert-Butanolat verwendet, bei der Weiterentwicklung nach Ohira und Bestmann das sogenannte Ohira-Bestmann-Reagenz, aus dem DAMP durch Umsetzung mit Kaliumcarbonat in Methanol in situ gewonnen werden kann. Die Reaktion gelingt an Luft bei Raumtemperatur und ohne starke Basen. Vorteile sind die milden Bedingungen und einfache Aufarbeitung. Nachteil ist dabei, dass die Reaktion weder mit Ketonen noch mit α,β-ungesättigten Aldehyden funktioniert.^[86] Das Ohira-Bestmann-Reagenz ist vergleichsweise teuer. Ein alternatives Reagenz, das statt einer Methylgruppe eine Phenylgruppe trägt, kann leicht durch Umsetzung von 2-Bromacetophenon mit Trimethylphosphit und Mesylazid hergestellt werden.^[92]

Viele weitere Phosphorreagenzien zur Erzeugung von Alkinen aus Carbonylen sind ebenfalls bekannt.^[88]

Polyine werden oft durch Kombinationen von Eliminierungs- und Kupplungsreaktionen (beispielsweise Glaser-Eglinton-Hay-Reaktionen) hergestellt.^[30][33]

Polyine können außerdem durch Laserablation aus Grafit hergestellt werden, wobei in der Regel Gemische anfallen. Beispielsweise entstehen unter einer Argon-Propan-Atmosphäre Hexatriin, Octatetrain und weitere Polyine bis C₁₄.^[93] In wässriger Phase entstehen beispielsweise Hexatriin, Octatetrain und Decapentain.^[94] Durch Laserablation aus suspendierten Grafit-Partikeln werden je nach Lösungsmittel andere Gemische enthalten. In Hexan werden vorwiegend Polyine mit C₈ bis C₁₄ erhalten. In Benzol oder Toluol vor allem solche mit C₁₀ bis C₁₆.^[95] Durch einen Lichtbogen zwischen Grafit-Elektroden in Methanol oder Ethanol werden ebenfalls Polyine, insbesondere Octatetrain, erhalten.^[96]

Cycloalkine mit größeren Ringgrößen können durch diverse Ringschlussreaktionen erzeugt werden, kleinere hingegen fast nur durch Eliminierungsreaktionen.^[48] Beispiele für Ringschlussreaktionen, mit denen Cycloalkine erzeugt werden können, sind die Alkinmetathese^[97] und die Glaser-Kupplung.^[98] Cyclische Diine können erzeugt werden aus einer Alkylkomponente, die zwei terminale Halogenatome trägt und einer Komponente, die zwei terminale Dreifachbindungen trägt. Durch Umsetzung mit Butyllithium wird ein Acetylid erzeugt, das mit dem Halogenid eine Substitutionsreaktion eingeht.^[99] Ein Beispiel für eine Synthese durch Eliminierung ist die Herstellung von Cyclooctin durch Bromierung und zweifache Dehydrobromierung von Cycloocten.^[40]

 

Durch Bromierung von Cycloocten und anschließende zweifach Dehydrobromierung kann Cyclooctin gewonnen werden

Alkine gehen viele charakteristische Reaktionen ein sowie diverse Reaktionen, die denen von Alkenen analog sind. Da Alkine in vielfältigen Reaktionen umgesetzt werden können und Ausgangsprodukte vieler Namensreaktionen sind, spielen sie eine wichtige Rolle in der organischen Synthese und wurden zum Beispiel für die Synthesen verschiedener Naturstoffe eingesetzt.

Alkine können analog zu Alkenen durch Wasserstoff hydriert werden. Mit den für Alken-Hydrierungen üblichen Katalysatoren (Palladium oder Platin auf Kohle) werden dabei Alkane erhalten.^[18][20]

Durch geeignete Reaktionsbedingungen können Alkine selektiv sowohl zu (Z)-Alkenen als auch zu (E)-Alkenen hydriert werden. Mit einem vergifteten Katalysator, dem Lindlar-Katalysator, reagiert das Alkin nur zum Alken. Dabei entstehen ausschließlich (Z)-Alkene (cis), da sich die Wasserstoffatome von der gleichen Seite an das Alkin nähern und reagieren. Geeignete Katalysatorsysteme sind beispielsweise Palladium auf Calciumcarbonat mit Blei(II)-acetat als Katalysatorgift oder Palladium auf Bariumsulfat mit Chinolin als Katalysatorgift. Dabei dient jeweils das Katalysatorgift der Herabsetzung der katalytischen Aktivität. Die dabei verwendeten Unterlagematerialien sind ebenfalls wichtig. Da sie Produkte schneller freisetzen als die normalerweise verwendete Kohle, tritt weniger Überreaktion auf.^[19]

Die Hydrierung zu einem (E)-Alken ist über eine radikalische Reaktion mit elementarem Natrium in flüssigem Ammoniak möglich^[19], mit Lithium in Methyl-, Ethyl- oder Propylamin^[100] oder mit Natrium und tert-Butanol in Hexamethylphosphorsäuretrisamid.^[101] Eine Alternative ist die Reduktion mit Lithiumaluminiumhydrid oder Red-Al, die jedoch nur funktioniert, wenn sich in der Nähe der Dreifachbindung ein Sauerstoffatom (z. B. eine Hydroxylgruppe) befindet, das das Aluminium koordinieren kann.^[19]

 

Durch Hydrierung können Alkine je nach Reaktionsbedingungen in Alkane (links), (E)-Alkene (rechts oben) oder (Z)-Alkene (rechts unten) überführt werden

Analog zu den Doppelbindungen in Alkenen können diverse Elektrophile an die Dreifachbindungen in Alkinen addiert werden. Beispielsweise können Alkine bromiert werden, wobei in der Regel ebenfalls ein Bromonium-Ion als Zwischenstufe entsteht.^[19]

Alkine können mit Bromwasserstoff oder Iodwasserstoff hydrohalogeniert werden. Allerdings ist die Reaktion mit Bromwasserstoff nicht selektiv, da eine radikalische Nebenreaktion auftritt, die nur durch Ausschluss von Licht und Sauerstoff sowie Zusatz eines Radikalfängers verhindert werden kann. Chlorwasserstoff ist gegenüber den meisten Alkinen unreaktiv. Zusatz von Aluminiumoxid oder Silica zur Reaktion ermöglicht aber die selektive Hydrohalogenierung mit Chlorwasserstoff und Bromwasserstoff.^[102] Solche Hydrohalogenierungen sind im Allgemeinen aber nicht stereoselektiv, da (E)- und (Z)-Isomer im Gleichgewicht vorliegen, wobei zuerst das kinetisch vorteilhafte (Z)-Isomer entsteht, das aber überwiegend zum thermodynamisch stabileren (E)-Isomer isomerisiert.^[102][103] Chlorwasserstoff oder Bromwasserstoff kann für die Reaktion in situ gewonnen werden aus Vorläufermolekülen wie Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Oxalylbromid, Phosphortribromid oder Acetylbromid.^[103]

Die Oxymercurierung von Alkinen ergibt Enole, die sich zügig zu Ketonen umlagern. Aus terminalen Alkinen können so Methylketone gewonnen werden.^{[19][20][103]} Aus internen Alkinen entstehen im Regelfall zwei regioisomere Ketone.^[103] Addition von Essigsäure an Alkine ergibt Enolacetate, die schnell hydrolysieren und sich dann ebenfalls zu Ketonen umlagern.^[104] Die Hydroborierung von Alkinen erfordert geeignete Boran-Reagenzien, um Polymerisationen als Nebenreaktionen zu vermeiden. Geeignet ist zum Beispiel Catecholboran. Das entstehende Alkenylboran kann je nach Reaktionsbedingungen in weitere nützliche Verbindungen überführt werden: Mit Wasser in eine Alkenylboronsäure, mit Brom und einer Base in ein Alkenylbromid, mit Wasserstoffperoxid über ein Enol in ein Keton und mit Essigsäure in ein (Z)-Alken.^[103]

Die Alkin-Zipper-Reaktion ist eine Isomerisierung, durch die mittels Kalium(3-aminopropylamid) (hergestellt aus 1,3-Diaminopropan und Kaliumhydrid) interne Alkine zu terminalen Alkinen umgesetzt werden können, die wichtige synthetische Intermediate sind.^[6][105] Eine ähnliche Isomerisierung mit verschiedenen starken Basen wurde erstmals Ende des 19. Jahrhunderts beschrieben, allerdings ermöglichte diese nur die Wanderung einer Dreifachbindung über ein bis zwei Bindungen bei sehr hohen Temperaturen und langen Reaktionszeiten, während die moderne Reaktion auch eine Wanderung über zehn Bindungen bei 0 °C in sehr kurzen Reaktionszeiten (z. T. innerhalb von Sekunden) ermöglicht.^[6][106] Die Isomerisierung zu einem terminalen Alkin ist thermodynamisch ungünstig, allerdings fällt durch Deprotonierung des terminalen Alkins ein Acetylid-Salz aus, was die Triebkraft der Reaktion darstellt.^[105][106] Mit dem analogen Natriumreagenz ist die Reaktion ebenfalls möglich, wodurch die Verwendung von gefährlichem Kaliumhydrid vermieden werden kann, allerdings funktioniert diese Reaktion erst bei höheren Temperaturen von 50-60 °C und erfordert längere Reaktionszeiten.^[6][105] Die Methode wurde in diversen Naturstoffsynthesen verwendet, beispielsweise von Muscon^[107] und von (9Z, 25S, 26R, 43Z)-25,26-Epoxy-9,43-henpentacontadien, einem Pheromon der Kakerlake Nauphoeta cinerea.^[108] Eine Synthese von Avocadin ging von einer Propargylverbindung und 1-Iodundecan aus; durch anschließende Isomerisierung wurde die terminale Dreifachbindung aufgebaut.^[109] Bei einer Synthese verschiedener Mycolsäuren wurde das kommerziell erhältliche 3-Heptin-1-ol als Edukt in das terminale Isomer 6-Heptin-1-ol überführt.^[110]

 

Durch die Alkin-Zipper-Reaktion kann beispielsweise 3-Heptin-1-ol in 6-Heptin-1-ol umgewandelt werden

Anhand der Baldwin-Regeln^[111] und darauf aufbauender weiterentwickelter Regeln lässt sich vorhersagen, ob eine Cyclisierungsreaktion geometrisch vorteilhaft ist. Dies hängt maßgeblich davon ab, welchen Hybrisierungszustand das beim Ringschluss angegriffene Atom hat (bei Dreifachbindungen sp, was als dig, für digonale Geometrie bezeichnet wird), welche Größe der gebildete Ring hat und ob eine dabei gebrochene Bindung Teil des Rings wird (bei Dreifachbindungen ist dies eine Doppelbindung, die durch Bruch der zweiten π-Bindung entsteht).^{[112][113][114]} Ein Beispiel für eine Cyclisierungsreaktion mit derart vorhersehbarer vorteilhafter Geometrie ist der durch Gold(I) katalysierte Aufbau des Pyridinrings mit exocyclischer Doppelbindung bei der Totalsynthese von Conolidin.^[115]

Durch eine stufenweise Cyclotrimerisierung kann aus drei Alkinmolekülen ein aromatischer Ring aufgebaut werden.^[116] Dabei handelt es sich um eine konvergente, atomeffiziente Methode, um insbesondere hochsubstituierte Aromaten herzustellen, allerdings ist die Regioselektivität oft schwierig zu kontrollieren, insbesondere, wenn zwei oder sogar drei unterschiedliche Alkinkomponenten verwendet werden.^[117] Als Katalysator für Cyclotrimerisierungen wird insbesondere Ruthenium verwendet.^[116][117]

Durch Umsetzung von Alkinen mit Nitriloxiden können Isoxazole gewonnen werden.^[19] Auch andere 1,3-dipolare Cycloadditionen von Alkinen spielen eine Rolle, zum Beispiel die Addition von Aziden und die Ozonolyse, siehe unten.

Werden bei Diels-Alder-Reaktionen eine oder mehrere Doppelbindungen der Edukte durch Dreifachbindungen ersetzt, ergibt die Reaktion gespannte cyclische Allene, die sich im Allgemeinen weiter umlagern, z. B. durch Wanderungen von Wasserstoffatomen, wodurch die Ringspannung reduziert wird. Während die normale Diels-Alder-Reaktion fast immer ein konzertierter thermischer Prozess ist, sind Diels-Alder-Reaktionen mit Alkinen oft mehrstufig und es sind sowohl thermische als auch photochemische Reaktionen bekannt, wobei letztere typischerweise bei Raumtemperatur ablaufen. Im Allgemeinen entstehen als Endprodukte aromatische Ringe, bei der Umsetzung eines Diens mit einem Alkin über die Zwischenstufe eines 1,4-Cyclohexadiens.^[118][119] Bei Umsetzung eines Diins mit einem Alkin entsteht ein hochreaktives Arin.^[119][120] Diels-Alder-Reaktionen von Alkinen können beispielsweise zum Aufbau von polycyclischen aromatischen Verbindungen genutzt werden.^[121]

Die Pauson-Khand-Reaktion ermöglicht die Synthese eines Cyclopentenons aus einem Alken, einem Alkin und Kohlenmonoxid mittels Dicobaltoctacarbonyl. Die Reaktion benötigt oft hohe Temperaturen, vermutlich wegen der nötigen Abspaltung eines Kohlenmonoxid-Liganden, durch den eine Bindung des Alkens oder Alkins an das Cobalt möglich wird. Durch Zugabe eines tertiären Aminoxids (z. B. N-Methylmorpholin-N-oxid oder Trimethylaminoxid), kann ein Kohlenmonoxidligand als Kohlendioxid abgespalten werden und die Reaktion ist unter deutlich milderen Bedingungen möglich.^[122]

Bei der 1975 entdeckten Dötz-Reaktion handelt es sich formal um eine [3+2+1]-Cycloaddition. Edukte sind ein α,β-ungesättigtes Fischer-Carben (mit Aryl- oder Vinylgruppe) und ein Alkin. Durch Einbau eines Kohlenmonoxid-Moleküls entsteht ein Chinon. Die Reaktion hat große Bedeutung bei der Synthese von Naturstoffen mit einer 1,4-Naphthochinon-Struktureinheit.^[123]

Eine spezielle Reaktion von Endiinen ist die Bergman-Cyclisierung, bei der sich diese Struktur zu einem Benzol-1,4-Diradikal umlagert.^[124] Die Aktivierungsenergie hängt dabei stark von der konkreten Struktur ab.^[125] Während die 1972 von Bergman beschriebene Reaktion von Hexa-1,5-diin-3-en hohe Temperaturen benötigt^[126], können verschiedene Naturstoffe, die später entdeckt wurden und ebenfalls eine Endiin-Struktur aufweisen, eine solche Reaktion schon bei Raumtemperatur eingehen.^[125] Verschiedene Faktoren spielen eine Rolle für die Aktivierungsenergie, darunter der Abstand zwischen den beiden Dreifachbindungen, Substituenten an den Dreifachbindungen und ein Abbau von Ringspannung.^[67][124] Letzteres ist zum Beispiel bei der Bergman-Cyclisierung von Calicheamicin γ₁ wichtig.^[67]

Bei der verwandten Moore-Cyclisierung, die ebenfalls über ein Diradikal verläuft, reagiert ein Enin-Keten zu einem Chinon.^[127] Eine analoge Reaktion ohne Beteiligung von Sauerstoffatomen ist die Myers-Cyclisierung, bei der ein Enin-Allen zu einem Benzol-Ring reagiert.^[128]

Durch bestimmte Oxidationsmittel wie Kaliumpermanganat oder Ruthenium(IV)-oxid mit Natriumperiodat können Alkine zu Dionen oxidiert werden.^[103] Eine oxidative Spaltung ist ebenfalls möglich, beispielsweise mit Chromsäure^[20], durch Ozonolyse, sowie mit Ruthenium(VIII)-oxid oder Osmium(VIII)-oxid.^[129] Eine weitere Methode der oxidativen Spaltung verwendet Eisen(III)-chlorid und tert-Butylhydroperoxid.^[130] Im Allgemeinen entstehen bei solchen oxidativen Spaltungen Carbonsäuren, aber unter bestimmten Bedingungen können auch Carbonsäureester oder Carbonsäureamide erhalten werden.^[129]

 

Bei der Alkinmetathese werden analog zur Olefinmetathese zwischen zwei Alkinen die Enden der Dreifachbindungen getauscht.^[97] Die erste solche Reaktion, die beschrieben wurde, nutzte einen heterogenen Katalysator aus Wolfram-Oxiden auf Silica und funktionierte nur bei hohen Temperaturen über 200 °C.^[97][131] Die erste Reaktion mit homogenem Katalysator wurde von Mortreux beschrieben, der p-Tolylphenylacetylen mit Molybdänhexacarbonyl und Resorcin umsetzte, wodurch Diphenylacetylen und Di-p-tolylacetylen erhalten wurden.^[97][132] Die meisten Katalysatoren der Alkinmetathese sind gegenüber Alkenen unreaktiv. Der Mechanismus besteht in einer [2+2]-Cycloaddition und Cycloreversion mit einem Metallacyclobutan als Intermediat. Ein typischer Katalysator ist Tri-tert-butoxy(tert-butylmethylidin)wolfram(VI), das kommerziell erhältlich ist. Die Alkinmetathese kann auch in Form einer Ringschlussmetathese durchgeführt werden. Bei Alkenmetathesen ist eine Stereoselektivität oft schwierig zu erzielen. Mit einer Alkinmetathese und Lindlar-Hydrierung ist hingegen problemlos ein (Z)-Alken zu erhalten. Sie wurde daher für diverse Totalsynthesen eingesetzt.^[97] Beispiele für Naturstoffe, die so synthetisiert wurden, sind Zibeton^[133], sowie Ambrettolid und Yuzu-Lacton.^[134]

Bei der Enin-Metathese werden ein Alken und ein Alkin zu einem 1,3-Dien umgesetzt. Die Reaktion ist mit der Olefin-Metathese verwandt und in vielen Fällen kommen dieselben Katalysatoren wie bei Olefinmetathesen zum Einsatz, z. B. Grubbs-Katalysatoren. Eines der wichtigsten Einsatzgebiete dieser Reaktion ist die Synthese von cyclischen Molekülen. Die Methode wurde für verschiedene Naturstoffsynthesen eingesetzt, zuerst von Stemoamid^[135], außerdem zum Beispiel von Anatoxin A.^[136][137]

Acetylengas kann mit Titan(IV)-butanolat und Triethylaluminium als Katalysator zu Polyacetylen polymerisiert werden.^[12] Diverse Reaktionen von Alkinen können mit geeigneten Monomeren zur Herstellung von Polymeren verwendet werden, beispielsweise die Sonogashira-Kupplung und die Glaser-Hay-Kupplung.^[138] Polykupplungen von Alkinen können beispielsweise mit Kupfer(I)-chlorid oder Indium(III)-chlorid katalysiert werden.^[139] Die Polyaddition von Nukleophilen an Alkine ist eine einfache Methode zur Herstellung von Vinylen-Polymeren.^[138] Durch Polycyclotrimerisierung (z. B. mittels Tantal(V)-chlorid und Tetraphenylstannan oder mittels Tantal(V)-bromid) können hyperverzweigte Netze aus aromatischen Ringen aufgebaut werden.^[140] Auch eine Polymerisation durch Click-Chemie ist mit geeigneten Monomeren möglich.^[141][142]

Bei der Nicholas-Reaktion wird ein Dicobalthexacarbonylkomplex eines Propargylalkohols mit Säure umgesetzt, wodurch ein Propargylkation erhalten wird. Dieses kann anschließend mit diversen Nucleophilen umgesetzt werden, darunter Alkohole, Amine, Thiole, Aluminiumalkyle, Hydridüberträger (wie Tributylzinnhydrid oder Natriumborhydrid), Silylenolether oder Allyltributylzinn.^[143]

In pericyclischen Reaktionen mit Aziden werden typischerweise terminale Alkine unter Kupferkatalyse verwendet (s. u.), es sind jedoch auch kupferfreie Varianten mit Cyclooctinen bekannt, wobei die Triebkraft der Abbau von Ringspannung ist.^[42] Durch die Geometrie in Cycloalkinen ist die Dreifachbindung nicht mehr symmetrisch; stattdessen ergeben sich Angriffsvektoren orthogonal zur Ringebene, von außerhalb des Rings, sowie von innerhalb des Rings, wodurch auch transannulare Reaktionen möglich sind.^[48] Beispielsweise kann in 5-Cyclodecinon das Sauerstoffatom der Carbonylgruppe unter Säurekatalyse die Dreifachbindung nucleophil angreifen, wodurch nach einer Umlagerung Bicyclo[4.4.0]-1(6)-decen-2-on entsteht.^[144]

Terminale Alkine, also solche, die an einem Kohlenstoffatom der Dreifachbindung ein Wasserstoffatom tragen, gehen einige Reaktionen ein, die mit anderen Alkinen nicht möglich sind.

Die im Jahr 1975 entdeckte Sonogashira-Kupplung ist eine palladium-katalysierte Kupplungsreaktion, die die Kupplung eines terminalen Alkins mit einem Arylhalogenid oder Vinylhalogenid ermöglicht, und hat in der organischen Synthese eine große Bedeutung zur Knüpfung von C–C-Bindungen.^[145][146] Als Edukte eignen sich Iodide, Bromide und Chloride, aber auch Triflate.^[145] Als Produkte werden Arylalkine oder Enine erhalten.^[146] Als Katalysator dienen Palladium(0)-spezies, die in situ erzeugt werden, zum Beispiel aus Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) oder Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid.^[145] Zusätzlich wird eine Base benötigt, die jedoch in vielen Fällen auch direkt als Lösungsmittel verwendet werden kann.^[145][146] In dieser Variante benötigt die Reaktion oft höhere Temperaturen bis zu 100 °C.^[146] Durch Zusatz eines Kupfer-Katalysators (z. B. Kupfer(I)-iodid) ist die Reaktion jedoch auch bei Raumtemperatur möglich, dann muss allerdings unter Luftausschluss gearbeitet werden, um eine Glaser-Kupplung als Nebenreaktion zu vermeiden.^[145][146] Die gewonnenen Arylalkine können synthetisch verschiedentlich weiterverwendet werden, zum Beispiel durch Hydrierung zu Alkanen und Alkenen oder zur Bildung von Heterocyclen (wie Benzofuranen, Indolen und Isochinolinen).^[147] Die Sonogashira-Kupplung wurde auch zur Synthese vieler Naturstoffe verwendet^[147] wie Desmosin^[148], Pyrrhoxanthin^{[149][S 5]} und Calicheamicin γ1.^[147]

Carl Glaser entdeckte 1869 in Bonn, dass Phenylacetylen unter Einwirkung von Kupfer(I)-chlorid und Luftsauerstoff zu Diphenyldiacetylen dimerisiert.^[7] Die Glaser-Kupplung, bei der unter Kupfer-Katalyse und Einwirkung von Luftsauerstoff zwei terminale Alkine zu einem 1,3-Diin gekoppelt werden, war eine der ersten metall-katalysierten Kupplungsreaktionen.^[150][151] Verwendet wurde die Glaser-Kupplung beispielsweise in einer frühen Synthese des Indigo.^[7] Diese Reaktion wurde später weiterentwickelt: 1956 beschrieb Eglinton eine effizientere Reaktion mit Kupfer(II)-acetat und Pyridin in Methanol. 1962 beschrieb Hay eine Reaktion unter Verwendung von Kupfer(I)-chlorid und TMEDA an Luft. TMEDA verbessert die Löslichkeit der beteiligten Kupferverbindungen und damit das Reaktionsergebnis.^{[7][152][153]} Eine solche modifizierte Reaktion wird daher auch als Glaser-Eglinton-Hay-Reaktion bezeichnet.^[153] Inzwischen wurden diverse ähnliche Reaktionen mit anderen Katalysatormetallen beschrieben, darunter Palladium, Nickel, Silber und Gold.^[154] Glaser-Kupplungen eignen sich zum Beispiel für die Synthese molekularer Knoten^[155] und anderer makrocyclischer Verbindungen.^[98]

Bei der Cadiot-Chodkiewicz-Reaktion wird ein terminales Alkin mit einem Bromalkin zu einem Diin umgesetzt. Dabei kommt Kupfer(I) (i. d. R. als Halogenid) zum Einsatz, sowie eine Base (z. B. Ethylamin), um entstehenden Bromwasserstoff abzufangen. Zusätzlich kann Hydroxylaminhydrochlorid als Reduktionsmittel zugesetzt werden, das eine oxidative Homokupplung verhindert.^[156] Bei der Stephens-Castro-Kupplung wird ein Kupferacetylid mit einem Arylhalogenid oder Vinylhalogenid gekuppelt. Wird ein Arylhalogenid mit einem Stickstoff- oder Sauerstoffatom in ortho-Position verwendet (z. B. 2-Iodanilin), erfolgt eine Cyclisierung zu einem Indol oder Benzofuran.^[157]

Die kupfer(I)-katalysierte Umsetzung eines terminalen Alkins mit einem Azid zu einem Triazol, eine Variante der Huisgen-Reaktion, die auch als Sharpless-Click-Reaktion bezeichnet wird, ist die prototypische Reaktion der Click-Chemie.^{[158][159][160]} Kupfer(I) kann in situ aus Kupfer(II)-sulfat und einem Reduktionsmittel erzeugt werden.^[19] Die Edukte, Azide und Alkine sind leicht darstellbar, kinetisch stabil und vertragen sich mit vielen funktionellen Gruppen und Reaktionsbedingungen.^[158] Die Reaktion verläuft in der Regel hochselektiv, praktisch quantitativ (typischerweise über 95 % Umsatz) und erfordert keine aufwendige Aufarbeitung.^[158][159] Die Reaktion läuft außerdem bei niedrigen Temperaturen ab, oft bei Raumtemperatur, und kann in Wasser als Lösungsmittel durchgeführt werden.^[159][160]

Durch ihre vorteilhaften Eigenschaften spielt diese Reaktion eine wichtige Rolle in bioorthognaler Chemie, bei der Reaktionen an Biomolekülen mit minimaler Interferenz durchgeführt werden können. Sie ermöglichen die Verkettung von Biomolekülen (Peptide, Proteine, Kohlenhydrate) oder deren Modifikation mit Flurophoren, Chlelatoren oder Isotopenmarkierungen. Dadurch ist auch das Labeling von Biomolekülen in vivo möglich.^[158] Auch im Bereich der Materialwissenschaften findet die Technik Verwendung: Beispielsweise konnte eine mit 11-Azidoundecanthiol^{[S 6]} funktionalisierte Goldoberfläche mit Ethinylferrocen^{[S 7]} weiterfunktionalisiert werden. Sie ist außerdem in der supramolekularen Chemie und zur Funktionalisierung von Polymeren von Bedeutung.^[159] Click-Reaktionen eignen sich auch für die kombinatorische Synthese von Molekülbibliotheken für die pharmazeutische Forschung.^[160]

Acetylide können mit verschiedenen Reagenzien wie Chlor, Brom, Iod, Bromcyan, Iodcyan, N-Chlorsuccinimid oder N-Bromsuccinimid halogeniert werden. Mit Natriumhypochlorit oder Natriumhypobromit ist eine direkte Halogenierung terminaler Alkine möglich.^[156]

 

Terminale Alkine sind Nucleophile, die an verschiedene Carbonyl- und Carboxylverbindungen addiert werden können. Eine Addition an ein Aldehyd ist zum Beispiel durch einen Silberkatalysator (Tricyclohexylphosphinsilber(I)-chlorid) möglich oder durch einen Mischkatalysator aus Ruthenium(III)-chlorid und Indium(III)-acetat.^[161] Eine weitere Alternative ist die Katalyse mit Zinktriflat.^[19] Die Addition an Säurechloride kann zum Beispiel mit einem Palladium-Kupfer-Katalysatorsystem durchgeführt werden. Auch Additionen an Imine und Iminium-Ionen, sowie 1,4-Additionen (z. B. an Vinylketone) sind möglich.^[161]

Durch starke Basen können terminale Alkine quantitativ deprotoniert werden.^[156] Möglich ist dies beispielsweise mit Lithiumalkylen (wie Butyllithium), mit Natriumamid, mit Lithiumdiisopropylamid oder mit Grignard-Verbindungen (wie Ethylmagnesiumbromid).^[18][19] Mit den meisten Basen läuft die Deprotonierung schnell ab, mit Grignardverbindungen dauert sie hingegen länger.^[156] Auch eine Deprotonierung mit elementaren Alkalimetallen ist möglich, wobei Wasserstoff-Gas als Nebenprodukt anfällt.^[20] In deprotonierter Form können terminale Alkine leicht alkyliert werden, beispielsweise mit Epoxiden (wie Ethylenoxid), Aldehyden und Ketonen, sowie Alkylhalogeniden (wie Alkylbromiden).^[18][19][20] Die Alkylierung funktioniert allerdings im Falle der Alkylhalogenide meistens nur mit Methylhalogeniden und primären Alkylhalogeniden, da das Alkinyl-Anion gegenüber sterisch anspruchsvolleren sekundären und tertiären Alkylhalogeniden als Base wirkt.^[18] Liegt das Alkin jedoch in Form eines Trialkinylaluminiumreagenzes vor, ist hingegen auch eine Alkylierung mit sekundären und tertiären Alkylresten möglich.^[156]

Kupfer- und Silber-Alkinylide können durch Umsetzung terminaler Alkine mit den Ammoniak-Komplexen von Kupfer(I)-chlorid oder Silbernitrat gewonnen werden. Sie fallen dabei als roter bzw. weißer Niederschläge aus, was sich als Nachweisreaktion eignet. Für synthetische Anwendungen sind sie aufgrund ihrer Brisanz weniger geeignet.^[20]

Die Umsetzung von Acetylen mit einem Überschuss Kaliumhydroxid und einem Keton zu einem Propargylalkohol wird als Favorski-Reaktion bezeichnet.^[162]

Terminale Alkine sind auch Elektrophile.^[18][19] Durch Aktivierung mit einer Gold(I)- oder Gold(III)-verbindung (z. B. Gold(I)-chlorid) können Nukleophile wie Wasser an terminale Alkine addiert werden.^[19] Auch Normant-Cuprate können (selbst ohne Aktivierung) an terminale Alkine addiert werden, wobei Alkenylkupfer-Spezies entstehen. Diese können durch saure Aufarbeitung protoniert oder mit anderen Elektrophilen umgesetzt werden, beispielsweise mit Iod, Chlorcyan oder Ethylenoxid.^[103]

Durch Umsetzung mit Silbercarbonat und Trimethylsilylazid können terminale Alkine in Nitrile überführt werden.^[163] Durch Umsetzung mit katalytisch Kalium-tert-butanolat können terminale Alkine (1-Alkine) in interne Alkine (2-Alkine) isomerisiert werden. Auch Isomerisierungen zu Allenen sind bekannt, diese haben jedoch meist keine synthetische Bedeutung, weil sie schlecht zu trennende Gemische von Produkten ergeben.^[156]

Terminale Alkine können mit einer Trimethylsilylgruppe geschützt werden.^[19][156] Hierfür wird die Verbindung zunächst mit einer starken Base deprotoniert und dann mit Trimethylsilylchlorid umgesetzt.^[19] Trimethylsilyl- und Trimethylgermanylgruppen eignen sich als orthogonale Schutzgruppen, da erstere selektiv mit Kaliumfluorid und [18]Krone-6 und letztere selektiv mit Kupfer(I)-bromid entschützt werden kann.^[164] Eine alternative Schutzgruppe ist ein Diphenylphosphinoxid, das durch Umsetzung mit Chlordiphenylphosphin und Oxidation mit Wasserstoffperoxid eingeführt und mit Kalium-tert-butanolat entfernt werden kann.^[165]

Alkine bilden Komplexverbindungen mit verschiedenen Übergangsmetallen in diversen Bindungsmodi, was oft auch einen erheblichen Einfluss auf die Bindungssituation im Liganden hat, beispielsweise eine Abweichung des Bindungswinkels von der Linearität.^[48] Acetylid-Ionen bilden Komplexe unter anderem mit Mangan, Eisen, Cobalt, Nickel und Kupfer. Diese weisen überwiegend dieselben Stöchiometrien, Farben und magnetischen Eigenschaften auf wie die analogen Cyanid-Komplexe, sind aber explosiv und sehr pyrolyseempfindlich.^[166] Von Platin ist eine große Anzahl an Komplexen mit Alkinliganden bekannt, darunter sowohl η¹- als auch η²-Komplexe.^[167] Auch Rhodium-Alkin-Komplexe sind bekannt.^[168] Durch Komplexierung können stark gespannte Cycloalkine stabilisiert werden. Cyclopentin, Cyclohexin und Cycloheptin sind als freie Verbindungen nicht isolierbar, sind aber als Liganden von Übergangsmetallen wie Zirconium, Nickel, Platin oder Osmium bekannt.^[37] Beispielsweise können ausgehend von 1-Bromcyclohexen und 1-Bromcyclohepten durch Eliminierung mit Lithiumdiisopropylamid in Gegenwart von Tris(triphenylphosphin)platin(0) die entsprechenden Cycloalkin-Platinkomplexe gewonnen werden.^[169] Auch durch Reduktion von 1,2-Dibromcyclopenten und 1,2-Dibromcyclohexen mit Natriumamalgam in Gegenwart dieses Platinkomplexes, können entsprechende Komplexe der Cycloalkine erzeugt werden.^[170]

Von großer technischer Bedeutung sind unter den Alkinen lediglich Acetylen und Propin. Etwa drei Viertel dieser beiden Verbindungen werden zur Synthese, vor allem für Polymerisationsreaktionen, eingesetzt.^[171] Insbesondere die Monomere Vinylchlorid, Vinylacetat und Acrylsäure werden z. T. noch aus Acetylen hergestellt, obwohl ein Großteil der Weltproduktion dieser Verbindungen heutzutage aus billigerem Ethylen (bzw. Propylen im Fall der Acrylsäure) hergestellt wird. Der größte Produzent von Acetylen (sowie mit 80 % der weltweiten Produktion der größte Verbraucher) ist China, wo nach 2010 noch neue Anlagen zur Herstellung von Acetylen über Calciumcarbid in Betrieb genommen wurden.^[9] Bei der Produktion von anderen Alkinen ist Acetylen nach wie vor die wichtigste Ausgangsverbindung, z. B. bei Butindiol, das selbst wiederum ein wichtiger Vorläufer für die Herstellung von Tetrahydrofuran (THF) ist.^[9][172]

Acetylen-Sauerstoff-Flammen werden mit bis zu 3100 °C extrem heiß, weshalb Acetylen für Schweiß- und Schneidbrenner verwendet wird.^[9][171] Je nach Verhältnis von Sauerstoff zu Acetylen ergibt sich eine oxidierende Flamme (z. B. zum Schweißen von Messing, sowie zum Schneiden von Werkstoffen und Härten von Oberflächen) oder eine reduzierende Flamme (z. B. zum Schweißen von Stahl, Kupfer und Aluminium).^[9]

Aufgrund der Giftigkeit von Hydrazin werden verstärkt weniger bedenkliche Raketentreibstoffe erforscht. Auch ein hypergoles Gemisch aus Propin und Wasserstoffperoxid ist ein Kandidat hierfür.^[173] Acetylen wirkt auf Pflanzen ähnlich wie das Reifungshormon Ethylen, daher wird aus Calciumcarbid erzeugtes Acetylen teilweise als Reifungsbeschleuniger verwendet, z. B. im Vertrieb von Bananen.^[174][175]

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  Die Monomere diverser technischer Polymere werden aus Acetylen hergestellt, zum Beispiel Vinylchlorid als Monomer für Polyvinylchlorid, aus dem z. B. Rohre produziert werden
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  THF wird ausgehend von Acetylen produziert
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  Durch Verbrennung von Acetylen kann eine sehr heiße und helle Flamme erzeugt werden, die z. B. zum Schweißen verwendet wird
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  Acetylen wird als Reifungsbeschleuniger verwendet, z. B. für Bananen

Ethinylgruppen dienen im Wirkstoffdesign verschiedenen Zwecken. Eine solche Dreifachbindung verhält sich isoster zu diversen anderen Gruppen. Hinsichtlich der π-Elektronen weist sie Ähnlichkeit mit sechsgliedrigen oder auch kleineren aromatischen Ringen auf. Elektrostatisch verhält sich die Ethinylgruppe ähnlich zu Chlor-, Brom- oder Iodsubstituenten und ist bei letzterem auch in der Länge ähnlich. Diese Alkingruppen ermöglichen die Steuerung von Moleküleigenschaften und dadurch indirekt die von pharmakologischen Parametern wie Bioverfügbarkeit, Target-Selektivität und metabolische Stabilität von Wirkstoffen. Die Ethinylgruppe ist außerdem geometrisch ähnlich zur Nitrilgruppe. Allerdings ist gegenüber dieser einerseits die elektronenziehende Eigenschaft der Ethinylgruppe schwächer ausgeprägt^[10] sowie andererseits die Elektronendichte am Wasserstoffatom geringer.

Terminale, aber auch internale Dreifachbindungen eignen sich als „Gefechtskopf“ (Reaktionszentrum) für kovalente Inhibitoren. Eine terminale Dreifachbindung ist in der Regel mäßig reaktiv, was unerwünschte Nebenreaktionen gegenüber reaktivieren Gruppen reduziert. Trotzdem treten diese zum Teil auf und betreffen dann die Konjugation mit Glutathion und die irreversible Hemmung von Cytochrom-P450-Enzymen. Da diese Enzyme eine wichtige Rolle bei der Metabolisierung von Arzneistoffen spielen, kann ihre Ausschaltung zu problematischen Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen führen, soweit kein angemessener zeitlicher Abstand bei ihrer Einnahme eingehalten wird.^[10]

Verschiedene Alkine werden als Arzneistoffe verwendet. Viele darunter sind synthetische Steroidhormonderivate, die für die Kontrazeption und Hormonersatztherapie verwendet werden. Zu ihnen gehören Estrogene wie das Ethinylestradiol – eines der meistgenutzten Kontrazeptiva – und sein Prodrug Mestranol.^[176] Sie tragen wie auch manche synthetische Gestagene (etwa Norethindron,^[177] Gestoden, Desogestrel^[178] Levonorgestrel,^[179] Etonogestrel,^[180] Etynodioldiacetat^[181] Norgestimat^{[182][S 8]} und sein Metabolit Norelgestromin^{[183][S 9]}) sowie der zum medikamentösen Schwangerschaftsabbruch verwendete Progesteronrezeptor-Antagonist Mifepriston^[184] am C-17 des Steroidgerüsts eine Ethinylgruppe, die die rasche Inaktivierung des jeweiligen Stoffes in der Leber verhindert.^[185] Die 17-OH-Gruppe derartiger Verbindungen kann normalerweise leicht zum Keton oxidiert werden, was im Allgemeinen einen deutlichen Wirkungsverlust bedeutet. Die Ethinylgruppe verhindert diese Oxidation jedoch.^[10] Dies ist auch der Fall bei Danazol, das bei Endometriose eingesetzt wird.^[10][186]

Selegilin und Rasagilin werden als Inhibitoren der Monoaminoxidase B bei Parkinson-Patienten eingesetzt.^[187][188] Die Wirkung beruht auf der Ausbildung einer kovalenten Bindung über die Ethinylgruppe der Wirkstoffe mit einer Struktur im Flavin-Adenin-Dinukleotid(FAD)-Cofaktor des Enzyms, was zu einer irreversiblen Hemmung führt.^[10][189] Tremorin^{[S 10]} wirkt krampfauslösend und wird bei Tierversuchen in der Parkinsonforschung verwendet.^[190]

Mehrere Pharmazeutika mit Dreifachbindungen werden bei Krebserkrankungen eingesetzt. Dazu gehört der bei Lungenkrebs verwendete Tyrosinkinasehemmer Erlotinib, das als Inhibitor des Rezeptors für den epidermalen Wachstumsfaktor (EGF-Rezeptor, EGFR) wirkt,^[191][192] indem er an die ATP-Bindungsstelle in der mutierten Kinasedomäne des EGFR bindet.^[193] Der Wirkstoff geht jedoch unerwünschte Nebenreaktionen mit mehreren Cytochrom-P450-Enzymen ein, insbesondere CYP3A4. Einerseits kann die Verbindung einige der Enzyme irreversibel hemmen, andererseits kann die Dreifachbindung durch Oxidation in ein hochreaktives Oxiren oder Keten umgewandelt werden.^[194] Futibatinib, das im September 2022 in den USA zugelassen wurde, ist ein Krebsmedikament für verschiedene Arten von Krebs, u. a. für Brustkrebs, Magenkrebs, Speiseröhrenkrebs und Lungenkrebs.^[195] Die systemische Toxizität mancher cytotoxischer Wirkstoffe kann durch das Konzept des Drug-Targeting reduziert werden. Durch Kopplung an einen Antikörper entsteht ein Immunkonjugat (Antibody Drug Conjugate, ADC), das die zielgerichtete Behandlung von bestimmten Krebserkrankungen ermöglicht. Zwei Beispiele sind das gegen akute lymphatische Leukämie (ALL) zugelassene Gemtuzumab-Ozogamicin (USA, 2000, 2017)^[196] und das gegen akute myeloische Leukämie (AML) zugelassene Inotuzumab-Ozogamicin (EU, 2017).^[196][197] Bei den beiden ADC ist der eigentliche Wirkstoff („Payload“) das halbsynthetische Derivat eines hochtoxischen Bakteriengifts aus der Gruppe der Calicheamicine, das eine Endiin-Substruktur enthält.^[196] Dieses kann durch Bergman-Cyclisierung und Bildung eines Diradikals einen Doppelstrangbruch in der DNA und dadurch eine Apoptose (Zelltod) der betroffenen Zelle verursachen.^[196] Die Einschleusung des Wirkstoffs in die Zellen funktioniert durch die Bindung des Antikörpers an bestimmte Rezeptoren. Der monoklonales Antikörper Gemtuzumab bindet beispielsweise an den Rezeptor CD33, während der monoklonale Antikörper Inotuzumab an den Rezeptor CD22 bindet.^[198]

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  Die Einführung einer Ethinylgruppe am C-17 von Steroidhormonen (z. B. Ethinylestradiol) verlangsamt deren metabolischen Abbau
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  Die endständige Alkingruppe des Parkinsonmittels Selegilin bindet kovalent an Strukturen eines Enzym-Cofaktors
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  Das Prodrug Tazaroten hat durch die interne Alkinylstruktur eine starre Konformation, auf der die hohe Selektivität des wirksamen Metaboliten für bestimmte Retinoidrezeptoren beruht
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  Dreifachbindungen im reaktiven Endiin-Strukturelement des Bakterientoxins Calicheamicin γ1

Pralatrexat wird bei entzündlichen Erkrankungen verwendet.^[199] Tazaroten ist ebenfalls ein entzündungshemmender Wirkstoff, der an die Retinoid-Rezeptoren RARβ und RARγ bindet, und wird insbesondere bei Akne und Schuppenflechte eingesetzt.^[10][200] In diesem Fall führte der Einbau einer Dreifachbindung durch die starrere Konformation zu einer besseren Selektivität gegenüber diesen spezifischen Rezeptoren.^[10]

Efavirenz ist ein HIV-1-Medikament.^[201] Lenacapavir, das ebenfalls gegen HIV verwendet wird, wurde von Gilead Sciences entwickelt und wurde 2022 als erster Kapsidinhibitor in den USA, Kanada und in der EU zugelassen.^[202] Haloprogin ist ein topisches Fungizid^[203] und Terbinafin wird bei Mykosen eingesetzt.^[204] Das Anticholinergikum Oxybutynin wird bei übermäßigem Harndrang angewendet,^[205] das Prostacyclinanalogon Iloprost bei pulmonaler Hypertonie.^[206] Das Schlafmittel Ethinamat ist nicht mehr im Handel.^[207] Linagliptin, das erst im September 2022 in den USA zugelassen wurde, findet Verwendung bei der Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2.^[208]

 

 

Das natürliche Substrat der Protoporphyrinogen-IX-Oxidase ist das Protoporphyrin IX (links). Viele Pestizide wie das Oxadiargyl (rechts) inhibieren dieses Enzym, wobei Propargylgruppen vermutlich als Isoster der Vinylgruppen des natürlichen Substrats wirken

Als Herbizide werden diverse Verbindungen verwendet, die als Inhibitoren der Protoporphyrinogen-IX-Oxidase wirken. Ihre Wirkung besteht in der Akkumulation von Protoporphyrin IX durch die Enzymhemmung. Dieses ist ein starker Photosensibilisator, der unter Einfluss von Sonnenlicht größere Mengen Singulett-Sauerstoff erzeugt, der zur Schädigung und zum Absterben von Blättern führt.^{[209][210][211]} Viele Wirkstoffe dieses Typs tragen eine Propargylgruppe. Diese ist vermutlich wichtig für die Bindungseigenschaften, da sie den Vinylgruppen des Protoporphyrin IX ähnelt, das das natürliche Substrat des Enzyms ist.^[209] Zu diesen Verbindungen gehört beispielsweise das Thidiazimin, das gegen verschiedene Unkräuter wirkt, jedoch unschädlich für verschiedene Getreidearten wie Triticale oder Winterweizen ist.^[212] Weitere Vertreter sind Oxadiargyl, Pyraclonil, Flumioxazin, Flumipropyn und Azafenidin. Kommerzielle Herbizide, die ebenfalls Alkine sind, jedoch eine andere Wirkungsweise haben, sind beispielsweise Clodinafop, Propyzamid und Prynachlor.^[209]

Zu den Alkinen, die als Fungizide verwendet werden, gehört das Mepanipyrim^[209], das die Methionin-Biosynthese inhibiert, sowie das Capillin.^[213] Mandipropamid wirkt gegen verschiedene Eipilze und wird ausgehend von 4-Hydroxy-3-methoxyphenethylamin synthetisiert. Die Propargylgruppe wird mit Propargylbromid eingeführt.^[214]

Viele insektizide Ester der Chrysanthemumsäure wie die Allethrine tragen eine Allylgruppe. Solche, die stattdessen eine Propargylgruppe tragen, sind jedoch ähnlich oder mehr wirksam.^[215] Kommerziell genutzte Vertreter dieser Gruppe, die eine Ethinyl- oder Propargylgruppe tragen, sind Prallethrin, Imiprothrin, Furamethrin, Kikuthrin und Empenthrin.^[209]

• Peter J. Stang, François Diederich: Modern acetylene chemistry. VCH, Weinheim 1995, ISBN 3-527-29084-2.
• Lambert Brandsma: Synthesis of acetylenes, allenes and cumulenes (= Best synthetic methods). Elsevier, Amsterdam 2004, ISBN 0-12-125751-7.
• K. Peter C. Vollhardt, Neil E. Schore, Übersetzung herausgegeben von Holger Butenschön: Organische Chemie. Weinheim 2020, ISBN 978-3-527-34582-3, S. 663–677.

Alkine als Naturstoffe:

• Dmitry V. Kuklev, Abraham J. Domb, Valery M. Dembitsky: Bioactive acetylenic metabolites. In: Phytomedicine. Band 20, Nr. 13, Oktober 2013, S. 1145–1159, doi:10.1016/j.phymed.2013.06.009.
• Robert E. Minto, Brenda J. Blacklock: Biosynthesis and function of polyacetylenes and allied natural products. In: Progress in Lipid Research. Band 47, Nr. 4, Juli 2008, S. 233–306, doi:10.1016/j.plipres.2008.02.002.

1. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Biformin: CAS-Nr.: 1403-08-3, PubChem: 121452, Wikidata: Q76010284.
2. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Siccayne: CAS-Nr.: 22944-03-2, PubChem: 189063, Wikidata: Q82923031.
3. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Onchidin: CAS-Nr.: 161779-98-2, PubChem: 101752790, Wikidata: Q104937330.
4. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Pent-1-en-4-in: CAS-Nr.: 871-28-3, PubChem: 522708, ChemSpider: 455959, Wikidata: Q122577007.
5. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Pyrrhoxanthin: CAS-Nr.: nicht vergeben, PubChem: 16061186, Wikidata: Q76507231.
6. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu 11-Azidoundecanthiol: CAS-Nr.: 668420-70-0, PubChem: 71311045, Wikidata: Q82694993.
7. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Ethinylferrocen: CAS-Nr.: 1271-47-2, PubChem: 139251409, Wikidata: Q72477782.
8. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Norgestimat: CAS-Nr.: 35189-28-7, EG-Nr.: 639-446-1, ECHA-InfoCard: 100.167.085, PubChem: 6540478, ChemSpider: 5022837, DrugBank: DBDB00957, Wikidata: Q7051181.
9. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Norelgestromin: CAS-Nr.: 53016-31-2, EG-Nr.: 642-893-5, ECHA-InfoCard: 100.170.714, PubChem: 62930, ChemSpider: 7843336, DrugBank: DBDB06713, Wikidata: Q15295638.
10. ↑ Externe Identifikatoren von bzw. Datenbank-Links zu Tremorin: CAS-Nr.: 1448169-71-8, PubChem: 71621331, DrugBank: DBDB15149, Wikidata: Q76791462.