Toxina botulínica

La toxina botulínica és un pèptid, relativament termolàbil, que està compost per una cadena pesada (cadena H) i una lleugera (cadena L) unides per un pont disulfur. La cadena lleugera s'associa amb un àtom de zinc.

La botulina és soluble en aigua, inodora, insabora i incolora i pot ser inactivada per mitjà de calor: a 85 graus Celsius almenys durant cinc minuts o al punt d'ebullició durant 10 minuts. També es pot inactivar amb formaldehid o lleixiu i aigua amb sabó o amb els mètodes usuals de potabilització de l'aigua (cloració, aireig, etc.),.^[2]

La fórmula química és: C₆₇₆₀H₁₀₄₄₇N₁₇₄₃O₂₀₁₀S₃₂

El pes molecular de la toxina pura és d'uns 150.000 daltons (segons el tipus) però en forma natural està lligada a proteïnes (que la protegeixen, per exemple, de l'acció dels sucs gàstrics) formant complexos de 900 o més kilodaltons.

Les diferents soques de Clostridium botulinum produeixen set formes immunològicament diferents de neurotoxina botulínica la denominació del qual és TbA fins a TbG. Els subtipus més usats per a aplicació mèdica o estètica són la toxina botulínica tipus A (TbA) i la toxina botulínica tipus B (TbB).

L'ús clínic de la TbA va començar al principi dels anys vuitanta i diversos estudis clínics van suggerir que és un tractament eficaç i segur per a una varietat de distonies focals. En l'actualitat, s'ha convertit en el tractament de primera línia de la distonia cervical. Tanmateix, no tots els pacients responen bé a la TbA i entre un 5% i un 10% es tornen resistents a ella després de diversos cicles de tractament. Aquesta resistència és generalment duradora.

La toxina botulínica tipus B (TbB) és una alternativa a la TbA. Es divideix una part diferent del mecanisme d'alliberament de les proteïnes vesiculars en la cèl·lula i és serològicament diferent de la TbA^[3]

Els tipus més freqüents de toxina botulínica causants de botulisme humà són les A, B i E. En animals els tipus més freqüents causants de botulisme són C i D.^[4]

L'efecte farmacològic de la toxina botulínica té lloc a nivell de la unió neuromuscular. En aquesta regió de transició entre el nervi perifèric i el múscul es produeix l'alliberament d'acetilcolina, un neurotransmissor necessari per produir la contracció muscular. La toxina botulínica actua de forma local mitjançant el bloqueig de l'alliberament d'acetilcolina, la qual cosa es tradueix en paràlisi muscular temporal. L'efecte final és una denervació química temporal en la unió neuromuscular sense produir cap lesió física en les estructures nervioses.

Aquesta paràlisi nerviosa pot provocar fàcilment la mort per asfíxia o greus lesions neurològiques per anòxia, en bloquejar la funció respiratòria.

La toxicitat de la toxina botulínica és generalment expressada en unitats ratolí (U), on una unitat (U) de la toxina botulínica és la mitjana de la dosi letal mediana intraperitoneal (DL 50) en ratolins i és d'aproximadament 20 unitats / nanograms (1 U = aproximadament 0,05 ng). La dosi letal en humans no es coneix, però extrapolada a partir de dades d'experiments en mones, per a un humà de 70 kg de pes, seria de 0,09-0,15 picograms de toxina per via intravenosa o intramuscular, 0,70-0,90 picograms per inhalació i 70 µg per via oral.^[2]

Un sol gram de toxina botulínica és suficient per matar a un milió de conillets d'Índies, i per matar a un ratolí de laboratori és necessari un picogram de botulina (1 picogram = 1x10^-12 grams).

La primera aplicació clínica de la infiltració local de toxina botulínica es va realitzar el 1977 com a tractament corrector de l'estrabisme, una patologia oftalmològica caracteritzada per la hiperactivitat dels músculs encarregats de mobilitzar el globus ocular. Des de llavors, el seu ús s'ha estès no sol en l'àmbit de la medicina sinó també en el de l'estètica.

La neurologia és una de les especialitats mèdiques en què la toxina botulínica aporta més beneficis terapèutics. Encara que existeixen nombroses afeccions neurològiques potencialment tractables amb toxina botulínica, el seu ús més freqüent es circumscriu a certes malalties caracteritzades per moviments involuntaris, especialment en el cas de les distonies. La infiltració local de toxina botulínica es considera el tractament d'elecció i més eficaç en la majoria de les distonies focals. Aquest tipus de distonies es caracteritzen per afectar un únic múscul o un grup muscular i són les més freqüents durant l'edat adulta. Al contrari, el tractament de la distonia generalitzada (distonia de torsió idiopàtica) és fonamentalment farmacològic (anticolinèrgics, benzodiazepines, neurolèptics).

El blefaroespasme, o contracció intermitent o persistent de la musculatura orbicular dels ulls, va ser la primera distonia focal tractada amb la infiltració local de toxina botulínica. Altres tipus de distonies que es beneficien espectacularment d'aquest tractament són la distonia cervical (torticoli espasmòdic) i certes distonies de membres denominades ocupacionals (rampa de l'escrivent) i afeccions que cursen amb una hiperactivitat muscular, com la síndrome de Tourette.

Altres trastorns neurològics que poden ser tractats amb la infiltració local de toxina botulínica són l'espasme hemifacial, certes tremolors i la rigidesa o espasticitat. El 2010, la FDA va aprovar injeccions de toxina botulínica intramuscular per al tractament profilàctic del mal de cap crònic de migranya.^[5]

També s'usa la toxina botulínica per tractar la incontinència urinària en els paraplègics.^[6] Les dades existents en l'actualitat mostren que el seu ús és eficaç en un 60% dels pacients. El seu principal avantatge és que només s'ha de repetir l'administració cada sis o nou mesos.

Cada vegada es desenvolupen més aplicacions clíniques de la toxina botulínica, com en la hiperhidrosi (sudoració excessiva) idiopàtica o primària i la sialorrea (excessiva formació de saliva). En cas de la hiperhidrosi,^[7] amb la toxina botulínica s'aconsegueix relaxar l'activitat de les glàndules sudorípares, disminuint així l'aparició de suor en les zones tractades, com poden ser les axil·les, mans i peus. El procediment es realitza prèvia aplicació d'anestèsia local a les axil·les, i mitjançant anestèsia truncular a les mans i els peus, en ser zones més sensibles. S'infiltra llavors diferents punts de toxina, subcutàniament, a la zona o zones on es produeix de forma excessiva la suor. Després del tractament el pacient pot realitzar les seves activitats normals i començarà a notar una disminució de la sudoració entre el quart i el setè dia, sent l'efecte màxim als quinze dies i efecte total dura entre 7 i 10 mesos segons el metabolisme de cada persona tractada.^[8]

La tècnica d'aplicació de la toxina botulínica varia entre els diferents grups de treball; la mesura inicial més important per a la seva aplicació consisteix en la identificació mitjançant palpació de les zones doloroses i els músculs hiperactius responsables de l'actitud distònica. No existeix una dosi estandarditzada de toxina botulínica per al tractament de les distonies. El benefici clínic sol observar-se durant la primera setmana i la durada de l'efecte oscil·la entre 2 i 4 mesos. Amb els tractaments successius, la dosi de toxina botulínica i els punts d'injecció s'individualitzen per a cada pacient en funció dels resultats obtinguts inicialment. La freqüència recomanada per a successives infiltracions no ha de ser inferior a 3 i 4 mesos.

Per a ús terapèutic de la toxina s'usen presentacions de 50 a 100 U per flascó i les dosis tòxiques es consideren que són de 2.800 U, és a dir 28 vegades més que les dosis terapèutiques.

La infiltració local de toxina botulínica en les distonies focals, especialment en el blefaroespasme, torticoli espasmòdic i rampa de l'escrivent, es considera un tractament segur i eficaç. La debilitat muscular excessiva és l'efecte advers més freqüent que apareix en aquest tipus de tractament. En el cas del blefaroespasme, la debilitat es manifesta per la caiguda, de vegades completa, de les parpelles superiors. En el cas de la distonia cervical, la dificultat per empassar (disfàgia), debilitat muscular cervical i dolor local en el punt de la injecció són els efectes secundaris més freqüents. La incidència d'efectes adversos relacionats amb la infiltració de toxina botulínica és dosi dependent. En general, aquests efectes secundaris són lleus i transitoris i no limiten la realització de successives infiltracions.

Prenent com a base les recomanacions del grup de treball de farmacovigilància (PhVwp) l'Agència Europea de Medicaments (EMEA), de forma coordinada amb altres agències reguladores europees, recomana el següent:^[9]

• Els medicaments a base de toxina botulínica només han de ser administrats per metges amb l'experiència suficient, incloent l'ús de l'equip necessari.
• S'ha d'informar-se els pacients o els seus assistents sobre el risc de disseminació de la toxina i advertir-los que sol·licitin assistència mèdica immediatament si apareixen trastorns respiratoris, de la parla o de la deglució.
• Les unitats de toxina botulínica no són intercanviables entre els diferents medicaments.
• S'han de seguir les tècniques d'administració recomanades i les instruccions posològiques específiques de cada medicament i indicació (inclosa la recomanació d'usar la dosi mínima eficaç i la d'ajustar-la tenint en compte les necessitats individuals).

Addicionalment, l'Institut nacional de l'envelliment dels EUA i l'Administració de Drogues i Aliments fan recomanacions addicionals als usuaris potencials sobre ús del Botox:^[10]

• No l'utilitzi si està embarassada o creu que podria estar-ho.
• No l'utilitzi durant la lactància materna.
• Informi el metge si està prenent antibiòtics.
• Informi el metge si té problemes nerviosos o musculars.

Una forma diluïda de la toxina botulínica tipus A, es considera avui en dia que és un dels tractaments que ofereix millors resultats per eliminar les arrugues o tractament de la ritidosis. Aquesta forma de toxina botulínica, després de la seva infiltració amb una agulla extra fins al múscul sota de la pell de la zona que es desitja tractar, actua inhibint per relaxació el moviment muscular. Amb aquest efecte es pretén que desapareguin les arrugues i per tant proporcionar un aspecte més juvenil a la pell. Té una durada temporal, entre 3 a 6 mesos, lapse després del qual s'ha de renovar la dosi. Rares vegades s'han donat casos d'efectes secundaris com reaccions al·lèrgiques, rigidesa facial o nàusees.

La marca comercial més coneguda d'aquesta forma de toxina botulinica cosmètica és Botox®, medicament produït i registrat per l'empresa Allergan de Irving, Califòrnia, que va obtenir l'aprovació oficial en Ee.Uu l'abril de 2002, per a ús estètic. En l'actualitat es comercialitzen al món altres presentacions comercials de la toxina botulínica de tipus A per a ús estètic amb indicacions semblants a les del Botox® però s'ha de tenir en compte que aquesta és una marca registrada que no pot usar-se com a nom genèric i el pacient ha de ser informat oportunament i clarament sobre el tipus i marca del medicament o presentació de la toxina que se li aplicarà.

En el 2004 la FDA va iniciar una investigació quan quatre persones van presentar símptomes de botulisme després de l'ús de botulina amb finalitats cosmètiques, trobant que havien estat víctimes de frau, ja que els havien aplicat un producte substitut del Botox® més barat i no autoritzat per a ús humà. El juliol de 2008 el resultat va ser de 31 arrests, 29 individus declarats convictes i prop de 1000 víctimes no identificades en tots els EUA. Els culpables van ser sentenciats en agunos casos a penes de fins a 9 anys de reclusió i a confiscacions i multes majors de 300.000 dòlars^[11]

Per ser una de les toxines més potents d'origen biològic, la toxina botulínica ha estat proposada moltes vegades com a arma biològica i agent en atacs de bioterrorisme. Durant la Segona Guerra Mundial, els serveis britànics d'intel·ligència van tenir coneixement que a l'Alemanya Nazi es va dissenyar un sistema per atacar Anglaterra usant toxina botulínica usant les bombes V1 per escampar la metzina; però pel que sembla el temor a un contraatac va aturar el projecte.^[12]

Els japonesos van usar botulina en experimentació amb finalitats bèl·liques amb presoners xinesos durant l'ocupació de Manxúria al principi dels 1930.^[2]

També durant la Segona Guerra Mundial, el Canadà i EUA van iniciar programes per estudiar l'ús com a arma de la toxina botulínica.^[13]

El 1994 la policia japonesa va trobar indicis que la secta religiosa apocalíptica Aum Shinriky, que havia provocat diverses morts usant gas nerviós al metre de Tòquio, planejava produir i usar grans quantitats de botulina amb iguals propòsits,.^[14]

A l'Iraq durant el règim de Saddam Hussein es va arribar a produir toxina botulínica en grans quantitats amb mira a usar-la amb propòsits bèl·lics. També els soviètics tenien projectes amb la botulina com a arma, que es van suspendre en disgregar-se la Unió de Repúbliques Socialistes Soviètiques i es sospita que Corea del Nord, Iran i Síria han desenvolupat o podrien tenir en desenvolupament projectes similars.^[14]

En l'actualitat, la toxina botulínica d'ús militar es coneix com a «agent X» o «XR», segons el seu grau de puresa. El seu ús està prohibit per les Convenció de Ginebra i la Convenció sobre armes químiques.

• Clostridium botulinum

• BotDb: gran quantitat de recursos en les estructures de Bont, inhibidors de la cinètica i la literature
• Nota informativa sobre Botox Arxivat 2008-05-01 a Wayback Machine. - Ministeri de Sanitat Espanyol