MDA5

IFIH1
PDBに登録されている構造
PDB	オルソログ検索: RCSB PDBe PDBj
PDBのIDコード一覧
	2RQB, 3B6E, 3GA3, 4GL2
識別子
記号	IFIH1, AGS7, Hlcd, IDDM19, MDA-5, MDA5, RLR-2, SGMRT1, interferon induced with helicase C domain 1, IMD95
外部ID	OMIM: 606951 MGI: 1918836 HomoloGene: 32535 GeneCards: IFIH1
遺伝子の位置 (ヒト)
染色体	2番染色体 (ヒト)
終点	162,318,684 bp
遺伝子の位置 (マウス)
染色体	2番染色体 (マウス)
終点	62,476,599 bp
RNA発現パターン
	さらなる参照発現データ
遺伝子オントロジー
分子機能	• DNA結合; • ヌクレオチド結合; • helicase activity; • zinc ion binding; • 金属イオン結合; • 血漿タンパク結合; • single-stranded RNA binding; • RNA結合; • double-stranded RNA binding; • ribonucleoprotein complex binding; • 加水分解酵素活性; • ATP binding; • identical protein binding;
細胞の構成要素	• 細胞質; • 細胞質基質; • 細胞核;
生物学的プロセス	• positive regulation of interferon-alpha production; • MDA-5 signaling pathway; • 免疫系プロセス; • response to virus; • protein sumoylation; • cytoplasmic pattern recognition receptor signaling pathway in response to virus; • negative regulation of type I interferon production; • detection of virus; • viral process; • 自然免疫; • regulation of type III interferon production; • positive regulation of interferon-beta production; • protein deubiquitination; • positive regulation of response to cytokine stimulus; • cellular response to exogenous dsRNA; • defense response to virus;
	出典:Amigo / QuickGO
オルソログ
	64135
	71586
	ENSG00000115267
	ENSMUSG00000026896
	Q9BYX4
	Q8R5F7
	NM_022168
	NM_001164477; NM_027835
	NP_071451
	NP_001157949; NP_082111
	ウィキデータ
閲覧/編集ヒト	閲覧/編集マウス

MDA5（melanoma differentiation-associated protein 5）またはIFIH1（interferon induced with helicase C domain 1）は、ヒトではIFIH1遺伝子にコードされる、二本鎖RNA ヘリカーゼ酵素である^[5]。MDA5はRIG-I様受容体（英語版）（RLR）ファミリーの一員である。このファミリーには他にRIG-IやLGP2（英語版）などが含まれ、ウイルスを検知するパターン認識受容体として機能する。一般的にMDA5は2000ヌクレオチド以上の長さの二本鎖RNAを認識すると考えられているが^[6]、一本鎖RNA部分と二本鎖RNA部分を含む高分子量RNA複合体によって活性化されることも示されている^[7]。多くのウイルスに対するMDA5を介した効率的な抗ウイルス応答は、機能的活性を有するLGP2に依存している^[8]。MDA5によるシグナル伝達カスケードはCARDドメイン（英語版）を介して開始される^[9]。がん細胞では、MDA5は細胞性RNAと相互作用して自己免疫応答を誘導することが観察されている^[10]。

機能

パターン認識受容体として

MDA5は、二本鎖RNAウイルスのゲノムRNAやRNAウイルスの(+)鎖や(-)鎖の複製中間体など、長い二本鎖RNAを検知する^[11]。MDA5はRNAに施された多数の化学修飾と相互作用することも示されている。例えば、真核生物のmRNAは5'キャップ直後の1番目と2番目のヌクレオチドは2'-O-メチル化がなされていることが多く^[12]、こうした構造はそれぞれcap1、cap2と呼ばれているが^[13]、MDA5は2'-O-メチル化の欠如を検出し、こうしたRNAに結合して免疫応答を開始する^[14]。

機構

活性化されたMDA5は、N末端のCARDドメインを介してMAVSと相互作用する^[15]。MAVSはIKKε（英語版）やTBK1（英語版）をリクルートして多タンパク質複合体として機能し^[16]、IRF3（英語版）やIRF7（英語版）をリン酸化して細胞核へ移行させる。核内では、これらのIRFはI型インターフェロンであるIFN-βとIFN-αの遺伝子の転写を誘導する^[17]。

構造

MDA5はATP依存性DExD/HボックスRNAヘリカーゼに分類される。MDA5にはN末端の2つのCARDドメイン、ヒンジ領域、RecA様のHel1、Hel2ドメインが含まれる。そしてもう1つのヒンジ領域によってRNAの認識と結合を担うC末端ドメイン（CTD）と連結されている^[18]。CTDには、RNAを認識する正に帯電した溝に加えて、亜鉛結合ドメインが含まれている^[19]。

臨床的意義

IFIH1/MDA5の変異はSingleton-Merten症候群（英語版）^[20]やエカルディ・グティエール症候群と関係している。

IFIH1/MDA5のSNPの一部は1型糖尿病のリスクの増加と関係している^[21]。

抗MDA5抗体は急速進行性間質性肺炎を伴う筋無症候性皮膚筋炎と関係している^[22]。

出典

^ ^a ^b ^c GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115267 - Ensembl, May 2017
^ ^a ^b ^c GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl, May 2017
^ Human PubMed Reference:
^ Mouse PubMed Reference:
^ “Entrez Gene: IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1”. 2022年6月27日閲覧。
^ “Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5”. The Journal of Experimental Medicine 205 (7): 1601–10. (July 2008). doi:10.1084/jem.20080091. PMC 2442638. PMID 18591409.
^ “Activation of MDA5 requires higher-order RNA structures generated during virus infection”. Journal of Virology 83 (20): 10761–9. (October 2009). doi:10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146. PMID 19656871.
^ “LGP2 is a positive regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral responses”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (4): 1512–7. (January 2010). Bibcode: 2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073/pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.
^ “MDA5/RIG-I and virus recognition”. Current Opinion in Immunology 20 (1): 17–22. (February 2008). doi:10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.
^ “A Balancing Act: MDA5 in Antiviral Immunity and Autoinflammation”. Trends in Microbiology 27 (1): 75–85. (January 2019). doi:10.1016/j.tim.2018.08.007. PMC 6319154. PMID 30201512.
^ “Structural basis for dsRNA recognition, filament formation, and antiviral signal activation by MDA5” (英語). Cell 152 (1–2): 276–89. (January 2013). doi:10.1016/j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.
^ “2'-O-ribose methylation of cap2 in human: function and evolution in a horizontally mobile family”. Nucleic Acids Research 39 (11): 4756–68. (June 2011). doi:10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572. PMID 21310715.
^ “RNA methyltransferases involved in 5' cap biosynthesis”. RNA Biology 11 (12): 1597–607. (2014-12-02). doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557. PMID 25626080.
^ “Ribose 2'-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5”. Nature Immunology 12 (2): 137–43. (February 2011). doi:10.1038/ni.1979. PMC 3182538. PMID 21217758.
^ “Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5” (英語). Frontiers in Immunology 5: 342. (2014). doi:10.3389/fimmu.2014.00342. PMC 4107945. PMID 25101084.
^ “MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner”. PLOS Pathogens 13 (11): e1006720. (November 2017). doi:10.1371/journal.ppat.1006720. PMC 5699845. PMID 29125880.
^ “Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5” (英語). Frontiers in Immunology 10: 1586. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.
^ “The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses”. Nature Immunology 5 (7): 730–7. (July 2004). doi:10.1038/ni1087. PMID 15208624. http://www.nature.com/articles/ni1087.
^ “The C-terminal regulatory domain is the RNA 5'-triphosphate sensor of RIG-I”. Molecular Cell 29 (2): 169–79. (February 2008). doi:10.1016/j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.
^ “A specific IFIH1 gain-of-function mutation causes Singleton-Merten syndrome”. American Journal of Human Genetics 96 (2): 275–82. (February 2015). doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263. PMID 25620204.
^ “A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Aid Discrimination Between Type 1 and Type 2 Diabetes in Young Adults”. Diabetes Care 39 (3): 337–44. (March 2016). doi:10.2337/dc15-1111. PMC 5642867. PMID 26577414.
^ Satoh, Minoru; Tanaka, Shin; Ceribelli, Angela; Calise, S. John; Chan, Edward K. L. (2017-02). “A Comprehensive Overview on Myositis-Specific Antibodies: New and Old Biomarkers in Idiopathic Inflammatory Myopathy”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 52 (1): 1–19. doi:10.1007/s12016-015-8510-y. ISSN 1559-0267. PMC 5828023. PMID 26424665.

外部リンク

Overview of all the structural information available in the PDB for UniProt: Q9BYX4 (Interferon-induced helicase C domain-containing protein 1) at the PDBe-KB.

[refGRCh38Ensembl-1] GRCh38: Ensembl release 89: ENSG00000115267 - Ensembl, May 2017

[refGRCm38Ensembl-2] GRCm38: Ensembl release 89: ENSMUSG00000026896 - Ensembl, May 2017

[3] Human PubMed Reference:

[4] Mouse PubMed Reference:

[entrez-5] “Entrez Gene: IFIH1 interferon induced with helicase C domain 1”. 2022年6月27日閲覧。

[pmid18591409-6] “Length-dependent recognition of double-stranded ribonucleic acids by retinoic acid-inducible gene-I and melanoma differentiation-associated gene 5”. The Journal of Experimental Medicine 205 (7): 1601–10. (July 2008). doi:10.1084/jem.20080091. PMC 2442638. PMID 18591409.

[:0-7] “Activation of MDA5 requires higher-order RNA structures generated during virus infection”. Journal of Virology 83 (20): 10761–9. (October 2009). doi:10.1128/JVI.00770-09. PMC 2753146. PMID 19656871.

[Satoh_2010-8] “LGP2 is a positive regulator of RIG-I- and MDA5-mediated antiviral responses”. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America 107 (4): 1512–7. (January 2010). Bibcode: 2010PNAS..107.1512S. doi:10.1073/pnas.0912986107. PMC 2824407. PMID 20080593.

[:1-9] “MDA5/RIG-I and virus recognition”. Current Opinion in Immunology 20 (1): 17–22. (February 2008). doi:10.1016/j.coi.2008.01.002. PMID 18272355.

[:2-10] “A Balancing Act: MDA5 in Antiviral Immunity and Autoinflammation”. Trends in Microbiology 27 (1): 75–85. (January 2019). doi:10.1016/j.tim.2018.08.007. PMC 6319154. PMID 30201512.

[:3-11] “Structural basis for dsRNA recognition, filament formation, and antiviral signal activation by MDA5” (英語). Cell 152 (1–2): 276–89. (January 2013). doi:10.1016/j.cell.2012.11.048. PMID 23273991.

[:4-12] “2'-O-ribose methylation of cap2 in human: function and evolution in a horizontally mobile family”. Nucleic Acids Research 39 (11): 4756–68. (June 2011). doi:10.1093/nar/gkr038. PMC 3113572. PMID 21310715.

[:5-13] “RNA methyltransferases involved in 5' cap biosynthesis”. RNA Biology 11 (12): 1597–607. (2014-12-02). doi:10.1080/15476286.2015.1004955. PMC 4615557. PMID 25626080.

[:6-14] “Ribose 2'-O-methylation provides a molecular signature for the distinction of self and non-self mRNA dependent on the RNA sensor Mda5”. Nature Immunology 12 (2): 137–43. (February 2011). doi:10.1038/ni.1979. PMC 3182538. PMID 21217758.

[:7-15] “Pattern Recognition and Signaling Mechanisms of RIG-I and MDA5” (英語). Frontiers in Immunology 5: 342. (2014). doi:10.3389/fimmu.2014.00342. PMC 4107945. PMID 25101084.

[:8-16] “MAVS activates TBK1 and IKKε through TRAFs in NEMO dependent and independent manner”. PLOS Pathogens 13 (11): e1006720. (November 2017). doi:10.1371/journal.ppat.1006720. PMC 5699845. PMID 29125880.

[:9-17] “Comparative Structure and Function Analysis of the RIG-I-Like Receptors: RIG-I and MDA5” (英語). Frontiers in Immunology 10: 1586. (2019). doi:10.3389/fimmu.2019.01586. PMC 6652118. PMID 31379819.

[:10-18] “The RNA helicase RIG-I has an essential function in double-stranded RNA-induced innate antiviral responses”. Nature Immunology 5 (7): 730–7. (July 2004). doi:10.1038/ni1087. PMID 15208624. http://www.nature.com/articles/ni1087.

[:11-19] “The C-terminal regulatory domain is the RNA 5'-triphosphate sensor of RIG-I”. Molecular Cell 29 (2): 169–79. (February 2008). doi:10.1016/j.molcel.2007.10.032. PMID 18243112.

[:12-20] “A specific IFIH1 gain-of-function mutation causes Singleton-Merten syndrome”. American Journal of Human Genetics 96 (2): 275–82. (February 2015). doi:10.1016/j.ajhg.2014.12.014. PMC 4320263. PMID 25620204.

[:13-21] “A Type 1 Diabetes Genetic Risk Score Can Aid Discrimination Between Type 1 and Type 2 Diabetes in Young Adults”. Diabetes Care 39 (3): 337–44. (March 2016). doi:10.2337/dc15-1111. PMC 5642867. PMID 26577414.

[22] Satoh, Minoru; Tanaka, Shin; Ceribelli, Angela; Calise, S. John; Chan, Edward K. L. (2017-02). “A Comprehensive Overview on Myositis-Specific Antibodies: New and Old Biomarkers in Idiopathic Inflammatory Myopathy”. Clinical Reviews in Allergy & Immunology 52 (1): 1–19. doi:10.1007/s12016-015-8510-y. ISSN 1559-0267. PMC 5828023. PMID 26424665.

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

機能

パターン認識受容体として

機構

構造

臨床的意義

出典

関連文献

外部リンク